Diário de um Químico Digital 3.0

Seguindo a minha série de moléculas interessantes, vocês ficam hoje com a minha tradução livre para o texto sobre o paracetamol.

E, para aqueles que são estudantes de Química, tem umas partes sobre a síntese do fármaco que podem ser interessantes lá no final do texto.

Paracetamol ou acetaminofeno é o metabólito ativo da fenacetina, um analgésico derivado do alcatrão.

Diferentemente da fenacetina, o paracetamol não apresenta efeitos carcinogênicos em nenhum nível. Ele tem propriedades analgésicas e antipiréticas, mas, ao contrário da aspirina, não é muito efetiva como agente anti-inflamatório.

Ela é bem tolerada, carece de muito esfeitos colaterais da aspirina, e é vendido sem prescrição médica, por isso é comumente usado para o alívio da febre, dores-de-cabeça, e outras dores menores.

O paracetamol é também utilizável no gerenciamento de dores mais severas, ela permite dosagens menores de drogas adicionais anti-inflamatórias do tipo não-esteroidal ou de analgésicos opiáceos (derivados do ópio, que loucura :), minimazando os efeitos colaterais globais desses medicamentos.

O paracetamol é um ingrediente majoritário em numerosos medicamentos contra resfriados e gripes, incluindo tilenol e panadol, entre outros. Ele é considerado seguro para uso humano; entretanto, doses agudas podem causar danos hepáticos fatais comumente agravadas pelo uso de álcool, e o número de auto-envenenamentos acidentais e suicídios tem crescido nos anos recentes.

As palavras acetaminofeno e paracetamol vêm dos nomes químicos dos compostos:

para–acetilaminofenol e para–acetilaminofenol

A marca comercial tilenol também deriva desse nome: para-acetilaminofenol

História

Nos tempos antigos e medievais, conhecidos agentes antipiréticos eram compostos contidos na casca do salgueiro branco (uma família de compostos químicos conhecidos como salicinas, veja post anterior), e compostos contidos na casca da cinchona.

Casca de cinchona também era usada para criar a droga anti-malária conhecido por quinino (ou quinina), a qual possui efeitos anti-piréticos. Esforços para refinar e isolar a salicina e o ácido salicílico foram feitos na metade e final do século XIX, e foram completados por Bayer (não o das calças jeans, mas o outro que era dono da indústria química) e por Feliz Hoffmann (isto também foi conseguido pelo químico francês Charles Frederic Gerhardt 40 anos mais tarde, mas ele abandonou o trabalho após decidir que era impraticável).

Quando a árvore da cinchona tornou-se escassa nos anos 1880, as pessoas começaram a procurar por alternativas. Duas alternativas antipiréticas foram desenvolvidas nessa época: acetanilida em 1886 e fenacetina em 1887.

Harmon Northrop Morse sintetizou primeiro o paracetamol via redução do p-nitrofenol com estanho em ácido acético glacial em 1878; entretanto, o paracetamol não foi usado em tratamentos médicos por outros 15 anos. Em 1893, o paracetamol foi descoberto na urina de indivíduos que tinham ingerido fenacetina, e foi concentrada em um composto branco, cristalino com sabor amargo. Em 1889, o paracetamol foi identificado como um metabólito da acetanilida. Esta descoberta foi largamente ignorada naquela época.

Em 1946, o Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs concedeu uma bolsa ao New York City Department of Health para estudo dos problemas associados com agentes analgésicos. Bernard Brodie e Julius Axelrod foram designados para investigar por que agentes não-aspirínicos eram associados com o desenvolvimento de metemoglobinemia, uma condição que diminui a capacidade de carreamento de oxigênio do sangue e é potencialmente letal. Em 1948, Brodie e Axelrod conseguiram associar o uso de acetanilidade com a doença e determinaram que o efeito analgésico da acetanilida era devido ao seu metabólito ativo paracetamol. Eles recomendaram o uso de paracetamol, desde que ele não apresentava os efeitos tóxicos da acetanilida.

O produto foi vendido primeiramente em 1955 pelos Laboratórios McNeil como um aliviante da febre infantil, sob o nome comercial de Elixir Tylenol para Crianças.

Em 1956, tabletes de 500 mg de paracetamol foram vendidos no Reino Unido sob a marca comercial Panadol, produzidos por Frederick Steam & Co, uma subsidiária da Sterling Drug Inc. Em 1958, uma fórmula infantil de panadol passou a ser vendida.

A patente americana do paracetamol já expirou faz tempo, versões genéricas da droga são amplamente disponíveis no mercado, embora algumas formulações estejam protegidas até o ano de 2007 sob a patente US 6,126,967 arquivada em 3 de setembro de 1998. (ou seja, a patente já venceu também a essa altura do campeonato).

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Química

Estrutura e Reatividade

O paracetamol consiste de um anel benzênico, substituído por um grupamento hidroxila e o átomo de nitrogênio de um grupo amida na posição para (1,4). O grupamento amida é a acetamida (etanamida). Ele constitui um sistema extensivamente conjugado, assim como o par isolado no oxigênio da hidroxila, a nuvem eletrônica pi do benzeno, o par isolado sobre o nitrogênio, o orbital p no carbono carbonílico, e o par isolado no oxigênio carbonílico estão todos conjugados. A presença de dois grupos ativadores também faz com que o anel benzênico seja altamente reativo em relação à substituição eletrofílica aromática. Como os substituintes são orto, para-diretores e para com respeito um ao outro, todas as posições no anel estão mais ou menos ativadas. A conjugação também reduz enormemente a basicidade dos oxigênios e do nitrogênio, enquanto fazem com que a hidroxila seja mais ácida através da deslocalização da carga desenvolvida no ânion fenóxido.

Síntese do paracetamol

Partindo do fenol, o paracetamol pode ser feito da seguinte maneira:

1. O fenol é nitrado usando ácido sulfúrico e nitrato de sódio (como o fenol é altamente ativado, sua nitração requer condições muito brandas se comparado à mistura de ácido sulfúrico-ácido nítrico fumegante requerida para nitrar o benzeno).
2. O isômero para é separado do isômero orto por destilação fracionada (existirá um pouco do isômero meta, já que o OH é orto-para-diretor).
3. O 4-nitrofenol é reduzido a 4-aminofenol usando um agente redutor como o sódio borohidreto em meio básico.
4. 4-aminofenol reage com anidrido acético a fim de produzir o paracetamol.
   

Note que a síntese do paracetamol carece de uma dificuldade muito significativa inerente a quase todas as sínteses de drogas. Falta de estereocentros significa que não existe necessidade de desenvolver uma síntese estereosseletiva. Sínteses industriais mais eficientes estão também disponíveis nos dias de hoje.

Notice that the synthesis of paracetamol lacks one very significant difficulty inherent in almost all drug syntheses: Lack of stereocenters means there is no need to design a stereo-selective synthesis. More efficient, industrial syntheses are also available.

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FONTE:World of Molecules

P.S.:Versão 3D da molécula aqui.